Nature：自發性突變引起先天性心臟病
來源：生物360
每年，有成千上萬的嬰兒出生即患有統稱為先天性心臟病的嚴重心臟畸形疾病。盡管許多這樣的缺陷可以通過手術修復，但直到現在研究人員也不了解疾病的病因，以及如何能夠防止疾病發生。
近日，一項最新研究表明，10%這樣的缺陷是由并非來自患兒父母的遺傳突變所引起。研究結果發表在5月12日的《自然》（Nature）雜志上。
盡管遺傳因素可導致先天性心臟病，但許多先天缺陷兒童的父母和兄弟姊妹都是健康的，這表明也有可能是自發性產生的新突變，又稱之為新生突變（de novo mutation）導致了這一疾病。直到最近，研究人員才獲得這種技術來檢測這一可能性。
利用近年來開發的強大測序技術，研究人員將有無先天性心臟病的兒童的基因組蛋白質編碼區域與他們父母的進行了對比，發現大約10%的嚴重病例可用新突變進行 解釋。這些結果表明，雖然數百個不同基因的突變可導致不同的患者出現這一性狀，但其主要集中于調控關鍵發育基因的一條信號通路。這些基因影響了表觀基因 組，一個改變基因表達的化學標記系統。
在當前的研究中，研究人員一開始針對362個家庭展開了調查，這些家庭中雙方父母健康，無心臟家族 史，有一個孩子罹患先天性心臟病。通過比較家庭內部的基因組，他們可以準確地找到存在于孩子DNA中，而他（她）的父母卻沒有的突變。研究人員還研究了 264個健康家庭比較了健康兒童基因組中的新生突變。
研究小組將他們的基因突變搜尋焦點放在了外顯子組上。外顯子組是指每個個體基因組中小部分編碼蛋白質的序列，致病突變最有可能發生在這些序列中。研究人員發現，有和無先天心臟病的兒童擁有大約相同數量的新生突變。但在兩個群體中這些突變的位點卻存在顯著的差異。
研究人員表示，先天性心臟病患者的突變，更多存在于在發育心臟中高表達的基因之中。
當研究人員將注意力放在最有可能損害蛋白質功能的突變，例如會引起蛋白質縮短的突變之上時，差異變得更加顯著。相比于健康兒童，嚴重先天性心臟病兒童在發育心臟中表達的基因發生破壞性突變的可能性要高7.5倍。
研究人員發現盡管突變存在于各種基因之中，但心臟缺陷兒童明顯集中于一條H3K4me–H3K27me 細胞信號通路。這一信號通路通過影響細胞內的DNA包裝，幫助調控了基因活性。細胞中的DNA纏繞著組蛋白，將稱作甲基基團的化學標記添加到組蛋白上，就 可以控制哪些基因開啟和關閉。在先天性心臟病兒童中，研究人員發現過量的基因突變，影響了這兩個位點的組蛋白甲基化，眾所周知這兩個位點對重要的發育基因 起調控作用。
總的說來，研究人員發現新生突變導致了10%的先天性心臟病案例。研究人員表示，其中大約三分之一歸因于這一組蛋白甲基化信號通路。他還指出，在這一信號通路中只一個基因拷貝發生單個突變就足以顯著提高心臟病的風險。
直接測序人類基因組的蛋白質編碼區域來尋找新生突變，這種方法一直以來僅被用于另一種常見先天性疾病——自閉癥中。在這項研究中，科學家發現，先天性心臟病 的一些基因突變和組蛋白修飾信號通路，似乎也在自閉癥中發揮了重要作用，由此提出了這樣一種可能性：即這一信號通路有可能在各種先天性疾病中被擾亂。
即便不能防止這種疾病，鑒別出導致嚴重心臟缺陷的突變或許能幫助醫生更好地護理先天性心臟病兒童。
研究人員表示，在他們修復這些孩子的心臟后，一些兒童恢復良好，而一些則恢復較差。研究人員一直懷疑，這有可能是疾病的根本病因差異所導致。了解這些變異或可幫助醫生改善他們患者的結局。
原文檢索：
Samir Zaidi,Murim Choi, Richard P. Lifton et al. De novo mutations in histone-modifying genes in congenital heart disease. Nature, 12 May 2013; doi:10.1038/nature12141
