供稿機構：漢氏聯合高等研究院 南開大學博士后工作站
　　作者：楊思俊博士
　　
　　干細胞技術在再生醫學領域中占據重要地位，正在迅速發展中。最近，許多研究實驗已經將干細胞科技應用于治療生殖系統疾病。本文總結一些臨床實驗的數據結果，為開發干細胞療法以增強卵巢功能提供科學依據，僅供參考。

　　卵巢早衰（POF）引發的原因很多，比如，遺傳因素、免疫因素、化學藥物的副作用或外科手術損傷等。可以根據卵泡數量減少，月經周期異常和相關激素分泌水平來診斷。當下，卵巢早衰經典的治療方法是激素療法。然而，激素替代療法的副作用（例如，高癌癥風險）可能對許多女性造成新的風險。因此，許多科學家已經嘗試使用基于干細胞的策略來開發替代療法，并且取得了很好的效果。

　　卵巢早衰小鼠模型建立和干細胞干預治療
　　
　　由于臨床前動物實驗文獻量巨大，下面僅以一篇文獻為例：
　　
　　作者團隊通過注射zona pellucida 3 peptide (pZP3)誘導小鼠卵巢早衰模型，尾靜脈注射胎盤來源的間充質干細胞（hPMSCs），hPMSC移植可顯著提高POF小鼠的血清促性腺激素和低雌激素水平，促進卵泡發育，抑制過度的卵泡閉鎖和顆粒細胞凋亡，并提高卵巢儲備能力。該機制可通過增加 AMH和FSHR在卵巢中的表達來實現。
　　
　　卵巢早衰相關臨床實驗數據
　　
　　以下數據來源FDA臨床研究注冊中心，部分相關的干細胞治療卵巢早衰的實驗，已經完成。

　　臨床實驗一：世界上第一個干細胞治療卵巢早衰誕生的寶寶

　　該項目中出生的寶寶“Zeinab”是世界上第一個通過干細胞治療卵巢早衰后誕生的寶寶，38周，3.3公斤重。
　　
　　在這個項目中，共有10名POF患者在愛資哈爾大學醫院接受間充質干細胞（MSC）移植。來自髂嵴骨髓的MSC制劑通過腹腔鏡注射到卵巢中。結果顯示，移植后2例（20%）3個月后恢復月經，其中1例（10%）11個月后懷孕并健康分娩足月嬰兒。移植后10個月，一名患者的卵巢儲備評分（EORS）在治療前為0，治療后發現為7。另一例患者的經期EORS治療前為0，治療后為5。2例經期子宮內膜萎縮后出現局灶性分泌改變。

　　相關其他文獻：Gupta S, Lodha P, Karthick MS, Tandulwadkar SR. Role of autologous bone marrow-derived stem cell therapy for follicular recruitment in premature ovarian insufficiency: review of literature and a case report of world’s first baby with ovarian autologous stem cell therapy in a perimenopausal woman of age 45 year. J Human Reprod Sci 2018; 11:125–130.
　　
　　臨床實驗二：18名POF患者排卵

　　30名POF患者用G-CSF刺激后，從脊椎吸出60ml骨髓， 并在GMP條件下分離間充質干細胞（MSC）。將分離的MSC注入一側卵巢。
　　
　　在注射4周后，有26例患者（86.7％）表現出 FSH水平下降以及雌激素和AMH水平升高，并且這種變化在整個48周的隨訪期間一直保持。18名患者（60％）排卵，卵子大小在12-20毫米之間。有一名患者自發妊娠，而三名患者接受了IVF周期治療。這項研究表明自體MSC可以改善POF患者的病情。
　　
　　臨床實驗三：81.3%的婦女卵巢功能得到改善

　　自體干細胞卵巢移植（ASCOT）2周后竇狀卵泡計數有明顯改善，提高反應較差患者的生殖潛能。以竇狀卵泡計數增加三個或更多卵泡和/或連續兩次增加抗卵巢激素水平為成功標準，81.3%的婦女卵巢功能得到改善。
　　
　　這些積極作用與成纖維細胞生長因子-2和凝血酶原蛋白的存在有關。在控制性促排卵過程中，自體干細胞卵巢移植增加了可刺激的有腔卵泡數和卵母細胞數，但胚胎整倍體率較低。共有5例受孕：2例在胚胎移植后，3例通過自然受孕。

　　同一項目的另一篇文章：
　　
　　BMDSC（骨髓來源的干細胞）輸注后，化學誘導的卵巢早衰的小鼠模型實現了生育恢復和自然懷孕。此外，BMDSC治療導致排卵前卵泡，中期II 卵母細胞，細胞胚胎和健康幼仔數量增加。干細胞促進卵巢血管化和細胞增殖，并減少細胞凋亡。
　　
　　臨床實驗四：10名患者已懷孕

　　該項目是南京鼓樓與戴建武合作開展的臨床實驗。26 例因復發性IUA引起的不育癥患者參加了這項前瞻性，非對照，I期臨床試驗，并進行了為期 30 個月的隨訪。
　　
　　在此過程中，按照粘連分離程序，將 1×10^7 臍帶來源的間充質干細胞（UC-MSC）加載到膠原蛋白支架上，然后移植到子宮腔中。結果，未發現與治療有關的嚴重不良事件。
　　
　　術后三個月，患者平均最大子宮內膜厚度增加，宮腔粘連評分較治療前降低。組織學研究顯示 ERα（雌激素受體 α），波形蛋白，Ki67和vWF（von Willebrand因子）表達水平上調，而ΔNP63表達水平下調，表明治療后子宮內膜增生，分化和新血管形成得到改善。DNA短串聯重復序列（STR）分析顯示，再生的子宮內膜僅包含患者 DNA。截至 30 個月的隨訪期結束時，這26名患者中有10名已懷孕。
　　
　　臨床實驗五：70%的患者獲得卵母細胞

　　10名患者的初步結果顯示，與基礎水平相比，雙臂的卵泡發育；這些卵泡生長波是在治療90-140 天后檢測到的。在G-CSF組，50%的入選患者(2/4)AFC增加，而在ASCOT（干細胞移植）組，66.6%的女性(4/6)檢測到這種改善。FSH水平無統計學意義的下降，但G-CSF組2例(50%)和 ASCOT組1 例(16%)下降2倍，隨訪結束時分別為(82.7 ± 8.1)~(24.1 ± 17.4) 和 (34.9~18.1)。G-CSF動員后，2/4 婦女啟動COS，共4個穿刺卵泡，2個MII，1個胚胎玻璃化冷凍。進行了胚胎移植，但沒有懷孕；這名患者目前在隨訪期后有規律的月經。
　　
　　在 ASCOT（干細胞移植）組，6 例患者中有4例啟動了COS周期。在啟動的COS中，70%的患者獲得了卵母細胞，其中3個MII和1個GV被取回。一個3天的胚胎被玻璃化冷凍并移植，繼續懷孕(20周)。這些婦女在治療前不能接受COS/卵母細胞采集，因為沒有腔卵泡。在更年期癥狀中，50%的女性潮熱和陰道干燥得到改善，40%的女性月經恢復。
　　
　　通過以上這些實驗，我們可以明確得知：采用干細胞移植的方式，可以修復卵巢，用于治療卵巢早衰安全有效。同時也可改善更年期癥狀，逆轉女性衰老。干細胞技術將為卵巢早衰患者帶來生育希望，為提高生育力貢獻重要力量。