干細(xì)胞治療肌肉萎縮的重大新發(fā)現(xiàn)
近日，來自美國NIH的Vittorio Sartorelli研究小組發(fā)現(xiàn)，在骨骼肌干細(xì)胞中，Sirt1能夠感受代謝變化信號并通過其去乙酰化酶活性影響H4K16乙酰化修飾，啟動肌肉基因表達轉(zhuǎn)錄,NAD+依賴性去乙酰化酶Sirt1已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在許多生物學(xué)過程中都發(fā)揮重要作用。這一研究成果發(fā)表在干細(xì)胞領(lǐng)域頂尖期刊Cell stem cell上。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在生長條件良好的培養(yǎng)環(huán)境中，處于靜止期的骨骼肌干細(xì)胞代謝會經(jīng)歷從脂肪酸和丙酮酸氧化向糖酵解方向的轉(zhuǎn)化,并且激活戊糖磷酸途徑合成許多代謝小分子。同時，相比于激活的骨骼肌干細(xì)胞，靜止期細(xì)胞中sirt1的去乙酰化酶活性和NAD+水平更高，因此，當(dāng)靜止期細(xì)胞代謝方向改變，細(xì)胞中NAD+水平下降，sirt1的去乙酰化酶活性隨之降低，導(dǎo)致組蛋白H4K16乙酰化水平增高，啟動骨骼肌分化相關(guān)基因的表達。研究人員通過構(gòu)建sirt1在骨骼肌細(xì)胞特異性敲除的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)sirt1功能缺失會導(dǎo)致敲除小鼠骨骼肌細(xì)胞出現(xiàn)紡錘樣瘦長形態(tài)，說明敲除小鼠體內(nèi)骨骼肌細(xì)胞同樣出現(xiàn)了過早分化。
細(xì)胞通過胞質(zhì)內(nèi)的糖酵解和線粒體內(nèi)氧化磷酸化產(chǎn)生能量，細(xì)胞代謝除了提供穩(wěn)定的能量供應(yīng)，還會影響表觀基因組，改變基因表達。當(dāng)氧氣供應(yīng)降低，細(xì)胞通過無氧糖酵解合成ATP，而在有氧條件下，ATP的合成主要通過氧化磷酸化來進行，這一過程會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)NAD+含量增加。Sirt1屬于III類去乙酰化酶家族，它能夠通過NAD+感受細(xì)胞能量代謝變化，并通過其去乙酰化酶活性影響底物的乙酰化水平，將代謝信號轉(zhuǎn)化為表觀遺傳信號，影響細(xì)胞基因表達。
綜上所述，該文章發(fā)現(xiàn)骨骼肌干細(xì)胞能夠通過sirt1感受細(xì)胞能量代謝變化，并且以表觀遺傳修飾的方式影響骨骼肌干細(xì)胞向成熟骨骼肌細(xì)胞分化過程。了解這一過程對治療肌肉萎縮等肌肉相關(guān)疾病具有重要意義。
