供稿機構：漢氏聯合高等研究院南開大學博士后工作站
　　作者：楊思俊博士

　　導言 - 吞噬學說理論的奠基人

　　提到巨噬細胞，不得不提一個人，伊利亞·梅奇尼科夫，他對吞噬作用的描述揭開了先天免疫系統的神秘面紗，正是因為這項工作他與保羅·埃利希一起被授予了1908年的諾貝爾生理學或醫學獎。而在100年后，隨著分子生物學的發展人們才慢慢的了解了吞噬作用的分子機制，可以說梅奇尼科夫是免疫細胞領域，吞噬學說理論的奠基人了。
　　
　　在諾貝爾獎的官網[1]可以讀到每一位獲獎者的生平介紹，梅奇尼科夫尤其令人感慨啊，他一生經歷了兩任妻子，第一任妻子離去，他吞服大量鴉片自殺，第二任妻子感染傷寒病重，又企圖自殺，幸好兩次自殺都沒有成功。隨后他去了西西里島的一個私人實驗室，開始了比較胚胎學的研究，將海星的幼蟲作為他的實驗對象，發現了“吞噬作用”現象。這一發現對梅奇尼科夫本人也產生了顯著影響，它徹底改變了他的人生觀，于是他放棄了企圖自殺悲觀的哲學，決心為他的假設找到進一步的證據，這也給了他個人新的生命。
　　
　　梅奇尼科夫最早觀察到海星幼蟲的一些細胞是可移動的，于是他腦洞大開，認為它們可能是細胞防御系統的一部分。隨后他開始設計實驗，他用橘刺刺穿幼蟲，第二天早上發現這些尖刺被這些移動的細胞包圍。所以，他推斷血液系統動物的炎癥會導致白細胞從血管中逸出，他認為這些白細胞可能會吸收并消化侵入身體的細菌。在1883 年在返回敖德薩的路上，梅奇尼科夫拜訪了他的同事、維也納大學動物學教授克勞斯，通過梅奇尼科夫的描述，克勞斯建議使用“吞噬細胞”一詞來形容圍繞并吞食的移動細胞。梅奇尼科夫后來在其他生物體中觀察到吞噬細胞，例如小型淡水甲殼類水蚤，他發現它們攻擊真菌孢子。由此，梅奇尼科夫基于他的假設和一些列觀察建立了“細胞介導的免疫”的概念，并在1883年發表了相關論文。
　　
　　更為有意思的是，后來他開始研究人體腸道菌群，并提出了一種理論，即衰老是由于某些細菌的產物使身體中毒導致。為了防止這些微生物體的繁殖，他研制了一種含有能產生大量乳酸的桿菌發酵的牛奶的飲食，看看目前比較流行的腸道菌群研究，仿佛是在對這位免疫先驅的回應呀。
　　
　　什么是巨噬細胞？

　　從本質上講，巨噬細胞可以被描述為在身體組織中發現的大白細胞。在血液中，傳統上認為它們以單核細胞的形式存在，一旦它們離開血液循環并遷移到受損組織，就會分化成不同類型，不同的類型很大程度上取決于它們在體內發現的解剖位置。在肝臟中，它們被稱為庫普弗細胞，但在脂肪組織中被稱為脂肪組織巨噬細胞，在皮膚中稱為朗格漢斯細胞，還有小膠質細胞、鼻竇組織細胞、腎小球內系膜細胞、肺泡巨噬細胞等都屬于巨噬細胞。
　　
　　巨噬細胞長啥樣呢？

　　圖注：細胞攝取的外來物質或細胞自身的結構成分形成吞噬小泡，吞噬小泡與內體溶酶體融合形成吞噬溶酶體。吞噬溶酶體在完成絕大部分底物水解消化后，由于酶活性減弱甚至喪失，以致一些不能被消化分解的物質殘留其中，電鏡下可見電子密度較高的不同形狀殘余物，此時的吞噬溶酶體更名為殘余體，也稱后溶酶體。[2]
　　
　　上圖是巨噬細胞的電鏡照片，可以清晰的看到巨噬細胞的各種結構。而在加州大學的一項研究中，研究人員使用掃描電鏡觀察了巨噬細胞質膜中顆粒的釋放[3]。

　　圖注：巨噬細胞的質膜釋放顆粒。（A）小鼠腹腔巨噬細胞周圍顆粒釋放的顯微照片（B和C）小鼠腹膜巨噬細胞（B）和 RAW 264.7 細胞（C）的絲狀偽足周圍的顆粒。（D) 小鼠腹膜巨噬細胞絲狀偽足釋放粒子的透射電子顯微照片。[3]

　　巨噬細胞都有哪些功能
　　
　　巨噬細胞是專業的吞噬細胞，高度專業化地去除垂死或死亡的細胞和細胞碎片。
　　
　　這種作用在慢性炎癥中很重要，因為炎癥的早期階段由中性粒細胞主導，如果中性粒細胞衰老，釋放趨化因子，吸引巨噬細胞，然后被巨噬細胞攝取。
　　
　　當巨噬細胞攝取病原體時，病原體被困在吞噬體中，然后與溶酶體融合。在吞噬溶酶體中，酶和有毒過氧化物消化病原體。然而，一些細菌，如結核分枝桿菌，已經對這些分解方法產生了抵抗力，因此會在肺部留下纖維化病灶。巨噬細胞在最終因自身吞噬分解化合物而死亡之前可以吞噬100多種細菌。
　　
　　巨噬細胞除了作為清道夫清除體內磨損的細胞和其他碎片外，與樹突狀細胞一樣，它們是最重要的呈遞抗原的細胞，在啟動免疫反應中起著至關重要的作用。
　　
　　作為分泌細胞，單核細胞和巨噬細胞對免疫反應的調節和炎癥的發展至關重要；它們產生多種強大的化學物質，包括酶、補體蛋白和調節因子，如白細胞介素-1。
　　
　　消化病原體后，巨噬細胞會將病原體的抗原呈遞給相應的輔助T細胞。呈遞是通過將抗原碎片附著在MHC II 類分子 (MHCII) 上并通過胞吐作用整合到細胞膜中來完成的。最終，抗原呈遞導致抗體的產生，這些抗體附著在病原體的抗原上，使巨噬細胞更容易附著在它們的細胞膜和吞噬作用上。同時還能刺激TH1（輔助T細胞）增殖。一旦T細胞識別出異常細胞表面的特定抗原，T細胞就會變成激活的效應細胞。
　　
　　巨噬細胞遇到不同的刺激，通過不同的轉錄程序，導致各種激活狀態。經典觀點被描述在二分模型。根據該模型，經典(M1)巨噬細胞激活由脂多糖(LPS)誘導，促進促炎反應，而替代(M2)巨噬細胞激活由IL-4、IL-10或IL-13誘導，刺激抗炎反應。M2表型中注意到的輕微表型變化，隨后導致了對M2不同亞群的描述，稱為M2a、M2b、M2c和M2d，它們是根據用于激活的刺激定義的。最近提出了一種基于廣泛基因表達分析的巨噬細胞激活的多維模型來適應不同穩態和病理條件下巨噬細胞中觀察到的表型范圍。
　　
　　下圖為巨噬細胞功能圖[4]（已翻譯整理）

　　巨噬細胞功能異常與多種慢性炎癥和自身免疫疾病有關，包括肥胖和II型糖尿病、哮喘、動脈粥樣硬化、纖維化、癌癥、炎癥性腸病、多發性硬化癥和類風濕關節炎，提示巨噬細胞可能作為治療靶點。比較有意思的是，不久前，上海的研究團隊發表了論文，研究了嵌合抗原受體 (CAR) 對人類巨噬細胞進行基因武裝，以重新編程其針對SARS-CoV-2 的吞噬活性，該團隊開發了基于S蛋白識別的嵌合抗原受體，并測試了它們誘導SARS-CoV-2病毒粒子吞噬作用的能力。
　　
　　未來，科研人員將利用巨噬細胞來治療疾病，都需要對組織內巨噬細胞的發育、表型和功能的差異有更深入的了解。
　　
　　參考資料：
　　
　　1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1908/mechnikov/biographical/
　　
　　2.http://medcell.med.yale.edu/histology/connective_tissue_lab/macrophage_em.php
　　
　　3.He, Cuiwen, et al. "Macrophages release plasma membrane-derived particles rich in accessible cholesterol." Proceedings of the National Academy of Sciences 115.36 (2018): E8499-E8508.
　　
　　4.https://www.rndsystems.com/cn/resources/posters/complex-biology-macrophages-origins-functions-activation-states
　　
　　5.https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.669103
　　
　　6.https://www.youtube.com/watch?v=kYEfRC3xy60&list=PLnc-rRFEeqbCHenldavv2Bm3ZungWpOM0&index=1
　　
　　資料收集及翻譯審校： 西北農林科技大學生物國際班 趙一笑