供稿機構：漢氏聯合高等研究院南開大學博士后工作站
　　作者：楊思俊博士

　　眾所周知，糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，后期會產生嚴重的并發癥，對腎臟、心臟等器官造成損傷。
　　
　　過往口服降糖藥物并不能根本上解決胰島細胞受損導致的胰島素分泌不足的問題，只能緩解癥狀。如果有一種細胞能夠修復或者替代受損的胰島β細胞，甚至通過組織工程制造出類似于胰島的器官，未來將有可能治愈糖尿病。

　　通常，在人類多能干細胞誘導分化為分泌胰島素的功能性細胞分為三個階段：
　　
　　終末內胚層（Definitive Endoderm）
　　胰腺祖細胞（Pancreatic Progenitor Cells）
　　胰島分泌細胞（Insulin-Producing Cells）
　　
　　近期文獻報道，研究人員嘗試通過小分子誘導多能干細胞分化為分泌胰島素的功能性細胞，在分化的第一階段，研究人員找到了一種抑制劑CHIR99021（CH），高劑量的CH處理導致中胚層細胞具有低SOX17表達朝心肌細胞分化，而較低劑量的CH可以誘導產生SOX17高表達的內胚層群體。
　　
　　隨后，該團隊發現BMP信號抑制劑可以增強CH的誘導分化能力，兩種抑制劑組合成了新的GiWi方案，而隨后兩個階段采用了成熟的分化方案。該研究最大的亮點在于，建立了一個無生長因子的化學小分子誘導方案，這將大大的降低胰島分泌細胞的生產成本，并且在細胞的生產過程中實現可調節，易操作[1]。

　　近期的另一項研究中，研究人員同樣采用了化學藥物組合的方式誘導多能干細胞成為更特化的胰島分泌細胞，降低了細胞終產物的異質性，并且胰島分泌細胞在終產物中的比例高達80%。該研究還應用了細胞的3D培養方式，細胞之間相互作用的微環境，可以模擬人類細胞發育過程中一樣。研究人員將這些細胞團移植到糖尿病小鼠模型中，兩周后，這些小鼠的血糖水平降低到正常范圍[2]。

　　另外，人們對于利用干細胞治療糖尿病的探索遠不止誘導分化功能性胰島細胞這么簡單，研究人員已經開始探索器官的再造，至少是類似的有某些特殊功能的器官。
　　
　　比如，今年早些時候的一篇文章報道了研究人員利用微流控雙水相體系成功制備出具有形態獨特和參數可調的新型球節狀水凝膠纖維載體。
　　
　　該體系通過特定的泵閥設計和兩種不相溶液體 （葡聚糖和聚乙二醇）形成穩定的水界面，成功使雙水相液滴等距離分布在海藻酸鈣纖維內，得到新型三維球節狀水凝膠纖維載體。通過調節內層流體 （葡聚糖）、中層流體 （聚乙二醇和藻酸鈉）和外層流體 （聚乙二醇和氯化鈣），這三相液體的流速和泵閥開關，可靈活控制水凝膠載體的大小和液滴間隔等結構，具有精確可控、載體大小一致、生物相容性好和穩定性高等多種優勢。

　　將誘導的人多能干細胞分化得到的胰腺內分泌祖細胞封裝在該載體中，可實現胰島類器官的原位形成。獲得的胰島類器官表現出較高的細胞活性并且具有葡萄糖刺激的胰島素分泌能力。該研究為制備多功能水凝膠纖維載體提供了新途徑，為胰島類器官的培養提供了新型三維支架結構[3-5]。

　　實際上，在實驗室中從多能干細胞誘導胰島分泌細胞并不是什么新鮮事，但是成本的控制，細胞純度，安全性等等問題才是科研轉化過程中遇到的問題。目前，多項基于干細胞的臨床實驗也已經開展，有文獻總結了所有的臨床研究，如下圖所示。相信將來，人們應對糖尿病不僅僅是可控而是治愈。

　　參考文獻
　　1. Jiang, Yuqian, et al. "Generation of pancreatic progenitors from human pluripotent stem cells by small molecules." Stem cell reports 16.9 (2021): 2395-2409.　
　　2. Liu, Haisong, et al. "Chemical combinations potentiate human pluripotent stem cell-derived 3D pancreatic progenitor clusters toward functional β cells." Nature communications 12.1 (2021): 1-10.　
　　3. Wang, Hui, et al. "One-Step Generation of Aqueous-Droplet-Filled Hydrogel Fibers as Organoid Carriers Using an All-in-Water Microfluidic System." ACS Applied Materials & Interfaces 13.2 (2021): 3199-3208.
　　4. De Klerk, Eleonora, and Matthias Hebrok. "Stem cell-based clinical trials for diabetes mellitus." Frontiers in Endocrinology 12 (2021).　
　　5.吳倩1,2, 張梅1. 胰島類器官研究進展[J]. 中華細胞與干細胞雜志(電子版), 2021, 第11卷(2):120-124.　
　　資料收集及翻譯審校： 西北農林科技大學生物國際班－趙一笑