在整個生命進程中，衰老是一個非常復雜的過程，涉及許多不同的機制。研究正常的衰老過程也很復雜，因為我們永遠被病原體包圍，處在多變的環(huán)境，有不同的生活習慣，暴露在不同程度的精神壓力下（職業(yè)的、生活的），這些都會影響整個衰老的過程。

　　究竟什么是免疫衰老？
　　
　　由于端粒縮短以及由于代謝過程中產(chǎn)生的自由基導致DNA損傷的積累，免疫細胞將不同程度的功能受損，或者免疫細胞的表型發(fā)生改變，這種隨著衰老而逐漸喪失改變免疫細胞功能的行為，我們稱之為免疫衰老，基本所有類型的免疫細胞都會受到影響。
　　
　　例如，衰老會導致巨噬細胞吞噬細菌能力降低，數(shù)量減少；產(chǎn)生抗體的B細胞數(shù)量減少，導致免疫球蛋白多樣性和親和力降低；樹突狀細胞抗原呈遞功能隨著年齡的增長而降低，導致細胞免疫反應抗原遞呈效率受影響；T細胞產(chǎn)生較少的細胞因子，多樣性降低 ，增殖受損 ，并且它們的細胞毒性降低。
　　
　　同樣，NK細胞的數(shù)量、功能和表型也會受到衰老的調(diào)節(jié)和修飾，并且年齡相關(guān)的一些疾病中NK細胞的作用更加不容忽視。例如，NK細胞（特定亞型CD56dimCD16+）的頻率是隨著年齡的增長而增加，并且各個亞型的組成比例也會發(fā)生改變，通常被稱為免疫重塑。還有一類NK細胞亞群主要產(chǎn)生細胞因子，對樹突狀細胞的激活和單核細胞依賴性炎癥的促進至關(guān)重要，與衰老相關(guān)的慢性低水平炎癥可能與NK細胞此類亞群重塑有關(guān)，因為CD56brightNK細胞的比例與C反應蛋白(CRP)水平呈負相關(guān)（C反應蛋白作為一種感染急性期的蛋白，是炎癥感染的重要標志）。
　　
　　另外，細胞表面標記CD57可用以鑒定終末分化的免疫細胞，通常在在衰老的T淋巴細胞和NK淋巴細胞上表達，隨著年齡的增長，NK細胞CD56brigh從CD56dimCD57-逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镃D56dimCD57+，此類的表型改變可能不涉及數(shù)量，但影響功能。
　　
　　因此，我們不能簡單的把免疫功能和數(shù)量的降低等同于衰老，因為免疫細胞表達不同的表面分子也可能是由衰老造成的，不同的表型及其之間的比例也是影響免疫的功能重要，免疫衰老相對來說是一個更為寬泛的概念。
　　
　　下面列舉一些NK細胞在不同年齡相關(guān)疾病中的研究：
　　
　　1、神經(jīng)系統(tǒng)病
　　
　　北京首都醫(yī)科大學和天津醫(yī)科大學總醫(yī)院的研究人員針對免疫反應對衰老大腦可能產(chǎn)生的影響進行了研究。他們的論文發(fā)表在《自然神經(jīng)科學》雜志上，研究表明衰老大腦中神經(jīng)母細胞（即神經(jīng)纖維來源的胚胎細胞）的惡化會增加自然殺傷細胞（NK）的毒性，從而導致神經(jīng)生成和認知的損傷。

　　2、腫瘤
　　
　　根據(jù)美國國家癌癥研究所 (NIC) 的數(shù)據(jù)，65歲之后，癌癥病例比以前增加了10倍，而40歲之后患癌癥的概率上升。老年人最常見的癌癥是前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、肺癌和直腸癌。關(guān)于與年齡相關(guān)的癌癥中，大多都和NK細胞功能有關(guān)，但一些腫瘤進化出了逃逸NK細胞殺傷的功能。
　　
　　一個典型的例子是前列腺癌。前列腺腫瘤細胞可以分泌可溶性NKG2D，可以與NK的NKG2D競爭，與受體位點的結(jié)合來誘導假NK反應，同時通過抑制MHC-I來逃避CD8+識別。在結(jié)腸癌，NK細胞活性降低與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移有關(guān)，NK細胞反應正常的患者沒有轉(zhuǎn)移，而NK細胞反應低的患者出現(xiàn)復發(fā) 。血液腫瘤中，急性髓系白血病患者，NK細胞激活受體NCR和DNAM-1的表達降低，相對應白血病母細胞中CD122和CD155（DNAM-1 配體）的表達增加，考慮到 DNAM-1在NK識別/殺死腫瘤細胞中的相關(guān)性，其在AML患者NK細胞上的表達降低可能代表了另一種腫瘤逃逸機制。

　　3、骨關(guān)節(jié)炎
　　
　　在骨關(guān)節(jié)炎和假體周圍炎癥中，主要的浸潤群體是NK細胞，并且滑液中富含NK趨化因子，如CCL-4、CCL-5、CXCL-9、CXCL-10。NK細胞表達的IFN- γ水平降低，而IFN- γ可以誘導破骨細胞分化，從而誘導骨修復。這也可能對骨質(zhì)疏松癥具有重要意義，因為老年人擁有較少的IFN- γ分泌水平，但目前尚未看到NK與骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究報道。

　　4、冠心病
　　
　　NK細胞也與冠心病 (CHD) 相關(guān) 。與年齡匹配的對照組相比，CHD 患者具有較低的NK細胞毒活性。在特發(fā)性肺動脈高壓 (PAH) 中，也發(fā)現(xiàn)了NK細胞損傷 。PAH患者的NK細胞表型發(fā)生了改變。它們表現(xiàn)出激活受體NKp46和KIR的水平降低，細胞因子MIP-1 β的分泌減少，以及與KIR3DL1表達降低相關(guān)的細胞溶解功能顯著受損。
　　
　　對NK細胞的展望
　　
　　NK細胞是重要的免疫細胞，但我們對NK細胞表型與其功能之間的確切聯(lián)系仍然知之甚少，應該繼續(xù)探索以更好地了解疾病。雖然NK細胞在某些疾病（癌癥）中的作用已明確確立，但它們在其他疾病（如自身免疫性疾病或慢性傳染病的免疫監(jiān)測）中的作用卻鮮為人知，尤其是在老年人中，因為該人群通常會表現(xiàn)出緩慢而持續(xù)的慢性炎癥和免疫浸潤。作為先天細胞，NK細胞還參與適應性免疫的相互作用，使宿主具有合理的免疫監(jiān)視能力，同時還可以調(diào)節(jié)CD8+T毒性細胞的活性。因此，自然地改變NK細胞功能（衰老或疾病），將對免疫產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的影響。當這兩個因素都存在時（衰老和疾病），患者可能面臨更大的風險。
　　
　　參考文獻：
　　1、Jin, WN, Shi, K, He, W. et al. Neuroblast senescence in the aged brain augments natural killer cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition. Nat Neurosci 24, 61–73 (2021).https://doi.org/10.1038/s41593-020-00745-w
　　2、Hazeldine J, Lord JM. The impact of ageing on natural killer cell function and potential consequences for health in older adults. Ageing Res Rev. 2013;12(4):1069-1078. doi:10.1016/j.arr.2013.04.003
　　資料收集及翻譯審校： 西北農(nóng)林科技大學生物國際班---趙一笑